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NAM：青光眼的克星来袭，助力患者远离视力的“窃贼”

2020-08-25
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青光眼是全世界不可逆失明的主要原因，这种疾病会在视神经和视网膜细胞丢失时导致视力丧失。该病的病因复杂，危险因素范围广，年龄、种族、家族史、近视眼、心血管疾病、糖尿病、血液流变学异常等都是引发青光眼的危险因素，病理性眼压增高（IOP）是青光眼的主要危险因素。研究证明，青光眼与视网膜神经节细胞（RGC）凋亡有关，诱发RGC凋亡的主要因素为神经营养因子的剥夺、兴奋性氨基酸的毒性作用和NO的毒性作用。目前临床上可用的治疗策略仅针对降低IOP，通常通过滴眼药水或手术来治疗，并不直接针对视网膜和视神经水平的退行，目前尚无保护细胞免受进一步损害或改善细胞功能的治疗方法。临床上仍有许多患者由于无法降低IOP从而导致进展为失明，因此迫切的需要直接针对RGC健康并降低对青光眼相关细胞应激源的脆弱性的神经保护策略。

青光眼的克星来袭，助力患者远离视力的“窃贼”

NAD+是轴突神经保护的有效介体，近来，调节NAD+代谢的治疗潜力因其在衰老和神经退行性疾病中的作用而受到广泛关注。最近的研究表明，原发性开角型青光眼（POAG）患者的血清中的NAM（NAM是维生素B3的酰胺和NAD+的前体）的水平降低，表明全身性NAD+水平可能与青光眼的易感性有关。
支持这一假说的研究人员测定了遗传性青光眼小鼠模型中的RGC功能，当饮食中的NAM 增加，视网膜NAD+（支持DNA修复系统的辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的水平或产生NAD的酶（Nmnat1）的过度表达可为RGC提供长期的强大神经保护作用，逆转与年龄相关的转录组变化，并被保存下来。这些发现支持了关于补充NAM可以治疗青光眼的潜力的假设。
近日由澳大利亚眼科研究中心领导的全球第一项临床试验表明，NAM在预防导致青光眼失明的神经细胞损伤方面可以发挥重要作用。由澳大利亚眼科研究中心Jonathan Crowston教授和Flora Hui博士领导的试验结果在《临床和实验眼科》上发表。

研究发现NAM在预防导致青光眼失明的神经细胞损伤方面可以发挥重要作用

Part.1

试验方法

参与者流程图

参与者流程图（图片来源：Clinical & Experimental Ophthalmology）

这项研究是一项前瞻性、随机、交叉的临床试验，于2017年10月至2019年1月在澳大利亚墨尔本进行。研究时间表如上图所示。试验的主要目的是评估与安慰剂相比，大剂量补充NAM 12周后，通过ERG参数测得的视网膜功能变化。

参与者被随机分配首先接受安慰剂或首先接受烟酰胺

参与者被随机分配首先接受安慰剂或首先接受烟酰胺（图片来源：Clinical & Experimental Ophthalmology）

在病历筛选后评估的94位参与者中，有57位被随机分配到研究中，其中49位（86％，65.5±10.0岁，女性39％）完成了研究。
Part.2

NAM治疗后视网膜神经节细胞功能改善

NAM干预后第12周，视网膜内部功能显着改善

NAM干预后第12周，视网膜内部功能显着改善图片来源：Clinical & Experimental Ophthalmology

在第6周（NAM 6，PL 6）和第12周（NAM 12，PL 12）的烟酰胺（NAM）与安慰剂（PL）之间的Vmax比值差异显示在NAM 12处显著增加，可见大剂量NAM组的视网膜内部功能得到了显著改善（A）。PhNR Vmax（μV）在NAM 12处显著增加。（B）Vmax ratio表示为第6周和第12周烟酰胺（蓝色）和安慰剂（粉红色）相对于基线（％）的相对变化，在NAM 12时显著变化（C）。PhNR Vmax在NAM12时也有明显变化。（D）。低剂量或高剂量治疗后，a波和b波在安慰剂和烟酰胺治疗后的波幅与隐性时间（感光）无显著差异（E,F）。治疗后b波振幅和隐性时间（双极细胞）无明显变化。（G,H）
Part.3

NAD治疗后视野参数变化

治疗后视野（VF）参数的变化

治疗后视野（VF）参数的变化 图片来源：Clinical & Experimental Ophthalmology

12周后，每个人在第6周和第12周时烟酰胺（NAM）和安慰剂（PL）组之间的VF平均偏差并无差异（A）。同样，使用NAM时，PSD只会稍微降低（B）。与安慰剂相比，高剂量NAM后有更大比例的参与者MD相对于基线增加了≥1dB，而与安慰剂相比，接受高剂量NAM的患者减少了≥1dB（C）。而对于PSD而言，这并不明显，在NAM和PL之后，类似比例的参与者的增加或减少幅度≥1 dB（D）。对于安慰剂和NAM治疗在12周时PhNR Vmax和VF MD的变化之间存在中等正相关（E，F）。PhNR Vmax和VF MLS与安慰剂和NAM之间存在中等正相关（G,H）。
Part.4

结论与探讨

研究人员提供的数据表明，在IOP增加的青光眼患者中，补充12周后，NAM可以导致视网膜内部功能的早期改善。总体而言，NAM的耐受性良好，坚持率> 94％。由于已证明POAG患者的全身NAM水平降低，因此与现有的降低IOP的策略结合使用NAM可能是一种方便、安全且具有成本效益的疗法。
此次试验招募了已经接受良好眼压控制的青光眼患者。由于口服NAM治疗不能改变IOP，因此观察到的NAM对视网膜内部功能的影响不太可能通过IOP的变化来介导。取而代之的是，RGCs的新陈代谢挽救是一种假定的作用机制。研究人员假设NAM的补充可能会使IOP升高的眼睛受益，而IOP升高与RGCs代谢压力增加和功能障碍有关。在研究中使用的NAM剂量是由临床试验经验得出的，由于人与人之间的药代动力学和药效学会有所不同，因此该剂量可能不是最理想的。没有证据表明有残留效应，这可能是由于NAM在人体中的血浆半衰期比较短（25 mg / kg剂量后3.5小时）。
总之通过试验得出结论，口服NAM补充治疗在已接受降低IOP的青光眼患者中，可早期且可测量地改善内部视网膜功能。研究人员表示目前尚不能说补充NAM可能对青光眼患者的生活质量产生什么影响，因此现在有必要进行一项更大范围的长期NAM治疗的临床试验，以探讨这些作用是否持续并可以减慢青光眼的发展。
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