药物发现是一项复杂且具有挑战性的任务，当化合物显示出针对生物靶标的活性时，从“靶标识别”到“先导物鉴定”，当药物代谢动力学ADME和效力得到优化时，从“先导物优化”，最后到“候选药物选择”当选择临床候选药物进入安全性研究。整个过程可能既耗时又耗费资源，并且高度依赖转化方法，这些方法涉及的假设由于缺乏人类数据而可能无法验证，因此对于所研究的药物来说可能是不正确的，这些可能会导致巨大的资本损失和更高的药物开发成本。

小分子不断推动医学突破和解决未满足的医疗需求，从而挽救了无数生命。此外，小分子在生物医学研究中作为化学探针至关重要，有助于了解疾病生物学。 在过去的一个世纪里，传统的小分子药物一直是药物研究的主导方式，如下图为常见的几种小分子药物：

小分子不断扩展到新的作用模式并取得新的成就，扩大了药物发现的经典工具箱：

抗体-药物偶联物

小分子药物偶联物包括一个小分子共价连接到具有独特生物功能的第二个分子上。这种双功能分子概念在过去几十年中已经相当成熟。第二分子的任务是将偶联物靶向至预期的作用位点，以便第一分子可以高度特异性地发挥其药理活性。抗体-药物偶联物 (ADC) 是突出的例子，它使用高选择性抗体将偶联物引导至靶位点。ADC内化和小分子从抗体细胞内裂解后，以微环境特异性方式产生局部高浓度的药理活性小分子。局部浓度提高，体内全身药物浓度降低，总体副作用降低。

RNA靶向小分子

尽管大多数药物靶点是蛋白质，但RNA靶向小分子 (RTSM) 正在崭露头角。长期以来，人类 RNA 被认为无法成药，因为人们认为RNA缺乏合适的结合位点。现已知，RNA可以呈现离散的二级和三级结构，从而为小分子提供与之相互作用的结合位点。直至2020年，第一个人类 RTSM药物Evrysdi (risdiplam) 才获批，用于治疗脊髓性肌萎缩 (SMA)（图 4）。SMA是一种遗传性疾病，发病机制是运动神经元存活 (SMN) 蛋白水平降低，导致严重的肌肉无力。

Risdiplam作为SMN2 mRNA上的剪接修饰剂，将外显子纳入转录中，导致功能性SMN 蛋白增加。因此，risdiplam与真正改变疾病的作用方式相关，它的获批吸引了许多关注。除了靶向编码疾病相关蛋白的mRNA（如risdiplam）之外，非编码mRNA提供了一个可能更大的靶标空间，我们才刚刚开始了解其调节功能和疾病驱动潜力。

PROTAC

PROTAC是蛋白质降解双功能药物偶联物，包含两个共价连接的小分子部分：一个与目标蛋白结合，另一个与E3连接酶结合。E3连接酶将泛素转移到其天然蛋白质底物上，便于它们进行蛋白酶体降解。PROTAC可以通过将目标蛋白靠近连接酶来“劫持”这种机制，即使它不是所用连接酶的天然底物，它也会将泛素转移到目标蛋白上。

在发现的先导物优化阶段，使用各种体外测定评估分子，以表征效力、物理化学性质和ADME特性。随后进行临床前体内研究，以表征药代动力学（PK）和药效学（PD）。PK是研究药物动力学的研究，这些动力学在很大程度上取决于身体的ADME过程，而PD量化了药物在体内的影响，它可以包括多种动力学，如生物标志物反应，肿瘤进展，细胞因子释放等。3药物的几种物理化学性质影响其PK行为，包括分子量，亲脂性和渗透性。此外，身体的生理学可以挑战药物的暴露，从而挑战其功效。

仪器和定量方法的技术改进使大量分子能够筛选效力和ADME特性，从而对大量分子进行分类，以确定高质量的候选药物。这导致了大型数据集的生成，这些数据集可用于机器学习（ML）目的，以预测基于分子结构的各种属性。这些大型数据集可以合并到 ML 模型中，在没有实验的情况下可以降低 NME 的风险状况。通过使用计算机ML模型，可以增加筛选的化合物数量并减少筛选时间。这种范式使研究人员能够从仅依靠专家直觉的“试错”方法转向更有效和自动化的筛选和选择策略。尽管在药物发现管道的早期阶段已经记录了多项努力，例如使用靶标识别和命中发现，但将这些技术应用于该过程后期阶段的潜力尚不清楚。我们相信，ML的应用可以显着减少目前用于体外和体内药物反应表征的实验负担和时间表。为此，现在有越来越多的工作试图表征和捕捉分子结构，性质和PK行为之间存在的隐含关系。

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总结

如今，制药行业的目标是通过多种方式来解决人类疾病，包括小分子、抗体、核酸、聚糖以及细胞和基因疗法等。考虑到特定疾病背景下的利弊，以以患者为中心的方式优先做出特定模式的决策。然而，对于许多疾病，小分子通常仍然是首选的方式。

小分子在医学史上作为里程碑药物发挥了重要作用，并影响了医学进步和社会变革。对于药物化学家来说，小分子一直是优化药物效力和选择性以及微调整体分子特性的完美方式。鉴于小分子的模块化性质以及组合产生生物活性分子几乎无限的可能性，新应用几乎没有限制，包括以前不可成药的靶标空间问题都可能不再成为阻碍。小分子药物非常适用于解决未满足的医疗需求。预计它们将继续推动未来药物研究的创新，从而继续改善患者的生活质量。

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