褪黑素是大脑松果体产生的一种激素。人们也可以将其作为一种天然或合成的补充剂来促进睡眠。褪黑素在体内发挥许多作用，但最主要作用是维持昼夜节律。昼夜节律是人体内的生物钟，它告诉人体何时睡觉、何时醒来。对人类来说，中枢生物钟位于大脑的视交叉上核（SCN）区域。利用每天的昼夜模式，SCN创造并维持一个有规律的睡眠和觉醒周期。光线水平信号到达SCN，然后传递到大脑中心深处的松果体。松果体在晚上释放褪黑素，并在白天阻止其释放。一些食物含有褪黑素，褪黑素也可制成药片或软糖形式的补充剂。
随着COVID-19继续在世界范围内传播，重新使用已经获得FDA批准的药物仍然是最有效和成本最低的治疗或预防疾病的有效方法。根据近日发表在《PLOS Biology》上的研究结果，由克利夫兰诊所勒纳研究所的研究人员开发的一种新型人工智能平台，用于识别可能用于COVID-19再利用的药物。
该平台量化了COVID-19与其他6种疾病的关联，包括自身免疫性、恶性肿瘤、心血管、代谢、神经和肺疾病。首先进行网络分析，然后进行单细胞RNA测序数据分析，以鉴定COVID-19及其相关症状之间的潜在病理生物学关系。此外，研究人员使用网络医学调查结果和大型COVID-19患者注册数据库中的患者数据来识别现有的FDA批准的药物并确定其优先级，将其作为潜在的COVID-19候选药物，该研究表明褪黑素是有希望的候选药物。
基于网络的COVID-19相关疾病表现的测量
研究人员系统地评估了多种疾病与COVID-19的基于网络的关系。使用了最先进的网络邻近性评估方法，以考虑人类相互作用基因组网络的拓扑结构来评估疾病蛋白与SARS-CoV-2宿主蛋白的连通性和紧密性。研究人员发现每个疾病与疾病之间都有一个基于网络的明确定义。如果COVID-19模块和另一个疾病模块之间的足迹非常接近（Z得分低且P < 0.05），则接近程度表明了它们的生物学关系：更紧密的网络接近度表明COVID-19与特定疾病之间表现出更高的潜力。首先注意到免疫学、神经病学、癌症和心血管疾病和代谢性疾病相比与其他SARS-CoV-2谱图的网络联系更为频繁。一些疾病与某些SARS-CoV-2数据集有着显著的相似性，表明在某些水平上存在关联。
通过网络邻近性度量量化的与COVID-19相关的疾病表现概况（来源：PLOS Biology）
网络可视化可以进一步显示SARS-CoV-2与其他疾病之间的联系，呼吸窘迫综合征和脓毒病是严重COVID-19患者的2个主要死亡原因。研究人员发现多种SARS-CoV-2宿主蛋白与疾病相关蛋白直接相连。ABCA3是一种脂质转运蛋白，位于AT2细胞的层状体外膜中。ABCA3基因的突变可破坏肺表面活性物质的稳态并导致遗传性肺疾病。另一种膜表面蛋白，即SFTPC编码的与肺相关的表面活性剂蛋白，如果折叠错误会引起肺损伤。对于脓毒症，在网络中存在多种炎症和免疫相关蛋白，例如IRAK1、IRAK3、IKBKB和STAT3，这表明在COVID-19和脓毒症中激活的炎症反应重叠。据报道，由对SARS-CoV-2感染的先天免疫反应失调引起的某些细胞因子（如IL-6）的过度生产会导致“细胞因子风暴”，即众所周知的细胞因子释放综合征。对5项COVID-19临床研究的分析显示，与非严重COVID-19的患者相比，严重COVID-19的患者的IL-6水平升高，平均差异为33.0 pg / ml。这些结果表明，IL-6在与COVID-19相关的呼吸窘迫综合征和败血症中起关键作用。
针对COVID-19的基于网络的药物重用
对SARS-CoV-2靶标与人类疾病之间复杂相互作用的了解表明，药物可能会被重新利用，因为靶向其他疾病的药物可能会通过共享的功能性PPI网络潜在地靶向SARS-CoV-2。此外，重新利用药物还可能揭示原始批准的适应症或疾病与COVID-19之间无法识别的生物学联系。
因此，接下来使用本研究建立的药物目标网络以及SARS-CoV-2相互作用组的图谱，进行基于网络的药物再利用建模。对于具有多个目标的药物而言要有效对抗疾病，其目标蛋白质应在人类相互作用组中相应疾病网络的内部或附近。使用最新的网络邻近度框架，测量了近3,000种药物的“最接近”邻近性和4种SARS-CoV-2宿主基因/蛋白质谱。此外，使用5个基因/蛋白质表达数据集进行了基因集富集分析（GSEA）：1个SARS-CoV-2转录组学数据集，1个SARS-CoV-2蛋白质组学数据集，1个MERS-CoV数据集和2个SARS-CoV-1转录组学数据集。GSEA被用来评估单个药物在病毒改变的转录组或蛋白质组水平上逆转表达的潜力。
基于网络的COVID-19药物用途预测（来源：PLOS Biology）
研究人员总共计算出了34种与SARS-CoV-2数据集相关的药物，这些药物明显靠近2个或更多SARS-CoV-2宿主蛋白集。这些药物最常见的类别是抗生素和β2激动剂，其次最常见的疾病类别是心血管疾病。在这34种药物中，有3种药物与此处研究的所有4个SARS-CoV-2数据集都具有显著的网络邻近性。这些药物分别是（1）抗生素头孢地尼，它是一种头孢菌素，用于治疗细菌感染；（2）抗肿瘤药托瑞米芬，一种选择性的雌激素受体调节剂，在低微摩尔水平下表现出显著的阻断多种病毒感染的活性，包括埃博拉病毒；（3）降压药厄贝沙坦，一种血管紧张素II受体阻滞剂（ARB），可通过抑制钠或胆汁酸共转运蛋白来抑制病毒进入。
来自COVID-19注册中心数据的支持预测药物再利用策略
接下来，研究人员使用来自克利夫兰诊所COVID-19患者注册中心的大规模患者数据集评估药物与结果的关系。将这34种药物重新定位后，发现了褪黑激素和卡维地洛。褪黑激素是许多活生物体共同的生理激素，而卡维地洛被批准用于高血压和心力衰竭。进行了回顾性COVID-19队列分析，以验证褪黑激素和卡维地洛的潜在预防作用。
在俄亥俄州和佛罗里达州的克利夫兰诊所医疗系统中，共有26779名患者接受了COVID-19的检测。结果发现，褪黑激素的使用将SARS-CoV-2实验室检测结果呈阳性的可能性降低了28％。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）和ARB是治疗高血压的两种常见药物，最近的一项研究表明，使用ACEI或 ARB的COVID-19高血压患者与不使用的相比有较低的死亡率。总而言之，基于网络的预测和多种观察性分析表明，褪黑激素的使用为COVID-19提供了潜在的预防和治疗策略；然而，迫切需要随机对照临床试验来有意义地测试褪黑激素对COVID-19的作用。
结果与讨论
研究人员通过网络邻近度测量和GSEA分析，以计算方式对将近3,000种FDA批准或研究性药物的潜在抗SARS-CoV-2效果进行了优先排序。重点列出了34种可重复使用的药物及其已报道的抗病毒谱，其中8种药物目前正在进行COVID-19临床试验，其中以褪黑激素为主。研究人员使用大规模的COVID-19患者注册数据库进一步探讨了褪黑激素与药物—疾病的关系。在接受SARS-CoV-2检测的个体中，褪黑素的使用使SARS-CoV-2检测结果呈阳性的可能性分别降低了28％和52％。此外，褪黑素抑制吸烟引起的NLRP3炎性体活化并减轻肺部炎症，不仅可以通过降低NF-κBp65和肿瘤坏死因子-α的表达，还可以通过增加抗炎性细胞因子来实现，它们也可以具有抗炎性作用，因此需要大规模的观察性研究和随机对照试验来验证褪黑激素对COVID-19患者的临床益处。但重要的是，在设计试验时必须了解要重新使用的药物的作用机理，例如减少病毒进入的药物对预防感染或许在COVID-19病程的早期非常有益，但在严重或中末期感染中可能没有意义。
研究人员表示该研究具有一定的局限性，尽管整合了多个来源的数据以建立人类交互基因组和药物靶向网络，但它们仍不完整。最近的研究表明，COVID-19是一种影响多种细胞类型、组织和器官的系统性疾病，因此了解病毒与其他疾病之间复杂的相互作用是了解COVID-19相关并发症和确定可重复使用药物的关键。总之，此项研究为增强对COVID-19相关合并症的理解并促进COVID-19候选药物的鉴定提供了一种强大的、综合的网络医学策略。克利夫兰诊所基因组医学研究所助理研究员郑飞雄博士说：“重要的是要注意，这些发现并不意味着人们不咨询医师就可以开始服用褪黑激素。”
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